青春雙歧杠菌通過潘氏細胞介導改善腸衰老

腸上皮是人體更新迅速的組織之一，它使宿主免受各種有害環(huán)境因素和病原體的影響。腸道穩(wěn)態(tài)對多個系統(tǒng)有深遠的影響。腸道干細胞 （ISC） 的自我更新是維持腸道完整性的重要過程。根據(jù)過往研究表明，腸道衰老伴隨著 ISCs 的功能障礙和耗竭，這進一步增加了與年齡相關的腸道疾病的發(fā)病率，例如慢性便秘、結腸憩室病、營養(yǎng)不良和結直腸癌。

該研究詳細闡述了熱滅活的青春雙歧桿菌在維護腸道干細胞(ISCs)再生和保護腸道屏障方面的作用，并提出了青春雙歧桿菌改善結腸衰老的微生物靶點。

人類腸道菌群在個體一生中發(fā)生變化。微生物組成的不平衡，即菌群失調(diào)，與衰老有關，可能引發(fā)炎癥，破壞腸道屏障，影響整體健康。

本研究在使用早衰小鼠(端粒酶RNA組分敲除，Terc?/?)、自然老化小鼠和體外結腸樣體模型的基礎上，探討了熱滅活的青春雙歧桿菌(B. adolescentis)對結腸衰老的影響。發(fā)現(xiàn)B. adolescentis通過增強腸道完整性、激發(fā)Lgr5+ ISCs的再生(通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路)來緩解結腸衰老相關變化。該研究也揭示了B. adolescentis誘導的ISC再生過程中，Paneth細胞樣細胞(PLCs)在結腸干細胞支持微環(huán)境中的作用。此外，本研究確定了B. adolescentis的可溶性多糖(SPS)作為潛在有效成分。

小腸中對ISCs發(fā)揮支持作用的細胞群體主要是隱窩中的潘氏細胞；近年來在小鼠和人類結腸中發(fā)現(xiàn)了一群類潘氏細胞（Paneth-like cells, PLCs），且表達EGF、Wnt3a等配體，提示其潛在的ISCs支持作用。研究人員利用結腸單細胞轉錄組和空間轉錄組數(shù)據(jù)，揭示PLCs和ISCs的交互作用，并在青春雙歧桿菌誘導的類器官增殖過程中發(fā)現(xiàn)PLCs的標記基因表達上調(diào)；進一步闡明了結腸中PLCs這一類特殊的干細胞生態(tài)位支持細胞與青春雙歧桿菌的相互作用。研究還探索了青春雙歧桿菌的有效組分：通過組分分離制備、多糖結構表征和單糖組成分析等技術手段，確定可溶性多糖（SPS）為青春雙歧桿菌的潛在有效成分。

研究人員利用早衰小鼠、自然衰老小鼠和結腸類器官等體內(nèi)外模型，發(fā)現(xiàn)熱滅活青春雙歧桿菌可改善結腸黏膜屏障功能、促進結腸Lgr5+ ISC的增殖。進一步以結腸類器官為研究手段，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號的活化介導了青春雙歧桿菌的生物學功能。

綜上所述，本研究系統(tǒng)闡明了熱滅活青春雙歧桿菌促進衰老腸道ISCs增殖分化、維護腸道黏膜屏障的功能，并揭示了可溶性多糖是熱滅活青春雙歧桿菌的功能組分。研究為解析"宿主-腸菌"復雜互作網(wǎng)絡提供了新的理論觀點；同時，青春雙歧桿菌來源的可溶性多糖，為結腸衰老相關疾病提供了潛在干預手段。

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科王良靜教授團隊長期致力于腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制和干預策略的應用基礎研究，近年來重點關注新型腸道有益共生菌的作用及機制。青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）屬放線菌門雙歧桿菌屬，是一種革蘭陽性菌。課題組曾在Nature Aging發(fā)文，首報道青春雙歧桿菌的抗衰作用，揭示外源補充單一有益共生菌是一種潛在衰老干預策略；2023年，研究團隊報道青春雙歧桿菌可重塑腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞和成纖維細胞的活化狀態(tài)，進而抑制結直腸癌發(fā)生發(fā)展。