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TCR-T 療法割裂的一日

文章來源:維科網(wǎng)發(fā)布日期:2024-08-05瀏覽次數(shù):12

細胞療法領(lǐng)域再次迎來了一個具有里程碑意義的時刻。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已加速批準其TCR-T療法Tecelra上市,用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的滑膜肉瘤成人患者。

Tecelra不僅是十多年來針對滑膜肉瘤的首新型治療選擇,更在全球范圍內(nèi)成為首獲批上市的TCR-T療法,這標志著細胞療法在實體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。

這一消息也極大地鼓舞了國內(nèi)致力于TCR-T療法研發(fā)的企業(yè)。例如,Tecelra獲批的當天,香雪制藥的股價就上漲了20%。而在三個交易日,其股價漲幅更是接近70%。

然而,與國內(nèi)市場的熱情形成鮮明對比的是,華爾街對Adaptimmune的股價表現(xiàn)卻顯得相對冷淡。

在Tecelra獲批后的首交易日,Adaptimmune的股價下跌了近10%,公司市值縮水至2.99億美元。這反映出,市場對于TCR-T療法這一領(lǐng)域的首獲批產(chǎn)品,并沒有表現(xiàn)出過高的預(yù)期。

這種割裂的現(xiàn)象,也映照出TCR-T療法目前面臨的現(xiàn)實挑戰(zhàn):獲批僅僅是開始,要想在市場中走得更遠,還有許多問題亟待解決。

這也提醒我們,盡管Adaptimmune已經(jīng)初步驗證了TCR-T療法的潛力,但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展,面對未來可能的滔天熱浪,樂觀中也要留有幾分理性與清醒。

/ 01 / 攻克實體瘤的期待

從機制來看,TCR-T與CAR-T大同小異。

CAR-T的改造是給T細胞“換頭”,將T細胞取出人工安裝識別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動器“后,再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精治療作用。

TCR-T療法,則是直接改造T細胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR,篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細胞中,使得原來不能識別腫瘤的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞。

不過,相比于CAR-T,TCR-T理論上有更高的期待。

因為,在治療實體瘤方面,TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現(xiàn)這種差異的原因在于,二者識別抗原的機制截然不同。

CAR細胞識別的是腫瘤表面抗原,所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

而TCR可識別MHC分子呈遞的細胞內(nèi)抗原片段,識別的是細胞內(nèi)部的癌癥抗原,能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用,使得TCR在對抗實體瘤時效果更佳。

并且,由于細胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%,其他蛋白都在細胞內(nèi)部。所以,TCR療法可識別的靶點數(shù)量可達到90%,遠超CAR能識別的靶點數(shù)量。

伴隨著靶點數(shù)量增加的,是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢,吸引了不少藥企加入研發(fā)。

在海外, Adaptimmune便是TCR-T療法的引領(lǐng)者,此外還有Immatics、Medigene、Immunocore、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。

國內(nèi),同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機會,包括香雪制藥、可瑞生物、星漢德等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

/ 02 / 為TCR-T療法正名

當然,即使是前景廣闊的領(lǐng)域,也需要實際成果來證明其價值。CAR-T療法之所以廣為人知,很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例,隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市,開啟了細胞治療的新時代。

TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力,但至今還沒有真正在市場上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。Adaptimmune在這方面的意義在于,它在一定程度上為TCR-T療法的可行性提供了證明。

Tecelra作為一種TCR-T療法,針對的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4(MAGE-A4)。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員,在正常組織中的表達僅限于免疫特權(quán)部位,但在多種實體瘤中卻有表達,包括滑膜肉瘤(SS)、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小細胞肺癌(NSCLC)等。

MAGE-A4在細胞內(nèi)被加工處理,產(chǎn)生肽片段,這些片段與細胞表面的人白細胞抗原(HLA)一起呈遞,形成被低親和力天然T細胞受體(TCR)微弱識別的表位。

Tecelra則通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo),表達靶向 MAGE-A4 的高親和力和特異性 TCR230?239肽片段。已經(jīng)得到證明的是,這種TCR對在多種常見HLA-A2等位基因上呈遞的MAGE-A4肽段有強烈的反應(yīng)。

因此,在臨床上,Tecelra也展現(xiàn)出了不錯的療效。此次獲批的適應(yīng)癥是滑膜肉瘤,這是一種出了名的治療難度高的疾病,傳統(tǒng)免疫療法對其效果有限。

目前,手術(shù)是滑膜肉瘤的首治療方法,一些患者會在手術(shù)前后接受放療。但即便如此,滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

盡管Tecelra尚未公布明確的療效數(shù)據(jù),但目前的趨勢是積極的。根據(jù)SPEARHEAD-1試驗的結(jié)果,44名接受Tecelra治療的患者中,客觀緩解率(ORR)達到了43%,完全緩解率為4.5%。中位緩解持續(xù)時間為6個月。在有反應(yīng)的患者中,39%的患者緩解持續(xù)時間達到了12個月或更長。

正因如此,Tecelra獲得了FDA的加速批準,為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來了新的希望。

/ 03 / 仍需解決的問題

不過,對于Tecelra來說,這僅僅是成功的一小步。

從根本上講,細胞療法不僅是一個重視研發(fā)的領(lǐng)域,也是一個重視運營的領(lǐng)域。由于細胞療法與傳統(tǒng)治療手段完全不同,它需要相應(yīng)的硬件和“軟件”支持。

例如,需要更專業(yè)的護理人員,他們不僅要掌握藥物回輸?shù)募记桑€要熟練掌握細胞療法的作用機制、副作用及并發(fā)癥護理方法,這樣才能更好地照顧患者。

對于企業(yè)來說,需要完成專業(yè)治療中心的建設(shè)和運營,這是一個既耗時又耗力且成本高昂的過程。目前,Adaptimmune計劃到今年年底有6至10個指定的治療中心投入運營,并計劃到2025年底在美國各地擴展到30個。

然而,考慮到Adaptimmune賬上的現(xiàn)金僅有1.41億美元,在沒有其他制藥企業(yè)協(xié)助的情況下,能否迅速完成運營工作的覆蓋,顯然是值得懷疑的。

更何況,滑膜肉瘤是一種極其罕見的疾病。在美國每年診斷出的約13400例新發(fā)軟組織肉瘤中,只有5%至10%為滑膜型。換句話說,每年新增的患者可能只有幾百人。

正是在這些限制之下,市場對Adaptimmune未來的商業(yè)化工作并不樂觀,這也反映在其股價表現(xiàn)上的冷淡。

對于后來者來說,情況也是如此。他們需要在研發(fā)方面做得更好,實現(xiàn)更佳的療效、更高的安全性,并探索更廣泛的適應(yīng)癥;同時在運營層面也需做得更好,盡可能實現(xiàn)更廣泛的覆蓋。

對于國內(nèi)企業(yè)而言,如果計劃在國內(nèi)進行商業(yè)化,還需要考慮定價問題。與CAR-T療法類似,由于工藝等限制,TCR-T療法的成本不會太低,這將反映在定價上。目前,Tecelra的治療費用高達72.7萬美元,是當前獲批上市的細胞療法中貴的。

也就是說,目前CAR-T療法面臨的商業(yè)化障礙也是TCR-T療法需要解決的問題。相比于期待TCR-T療法的未來,如何思考去解決這些問題,才是當下更為關(guān)鍵的。