乳腺干細胞與免疫微環(huán)境細胞相互作用新機制

再生是一種能夠恢復損失的細胞或組織，使其恢復到與前期結構相似的原始形態(tài)的機制。 細胞毒性應激可能對組織穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生有害影響，導致細胞死亡或細胞可塑性的變化。 然而，干細胞對應激表現(xiàn)出了的抵抗力，并且一旦應激消除，它們可以重新激活，甚至增強活性。 目前，人們對應激與干細胞行為之間的分子機制的理解仍然不足。

乳腺 具有隨著生理周期的變化周期性再生的特點，這種周期性的再生是由乳腺干細胞（MaSC）推動的。在每一個周期里，叢復雜的結構到簡單的結構，需要經(jīng)歷細胞凋亡，所以乳腺是研究干細胞如何應對細胞毒性應激的優(yōu)良模型。 2023年12月22日，中國科學院大學杭州高等研究院曾藝教授團隊在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了乳腺干細胞與免疫微環(huán)境細胞新的相互作用，揭示了乳腺干細胞具有更強的生存能力和化療耐藥性的分子機制。

曾藝 實驗室之前的研究鑒定了表達蛋白C受體（Procr）的乳腺多能干細胞（Procr + MaSC），在譜系示蹤實驗中這類干細胞能夠分化為基底細胞和管腔細胞，在移植實驗中這類干細胞能夠具有強大的重構器官的能力（Nature 2015）。另外， Procr + MaSC缺失也會進一步導致乳腺導管的缺陷，這提示了其在發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用（Cell Reports 2020）。

這項新研究，首先發(fā)現(xiàn)了在生理周期中，由于乳腺組織的微環(huán)境中發(fā)生的細胞凋亡的增多和減少，會引起有節(jié)律地、反復地自限性炎癥規(guī)律。通過單細胞轉錄組分析、體外共培養(yǎng)實驗、體內(nèi)譜系示蹤實驗和遺傳學基因敲除實驗，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡引起組織駐留的CD11c + 巨噬細胞的激活，分泌IL1β，激活Procr + 干細胞的IL1R1-NF-κB信號通路活性。微環(huán)境中的細胞凋亡增多時，組織中的Procr + 干細胞的NF-κB信號通路活性上調(diào)，一方面促進生存，另一方面抑制分化。相反，微環(huán)境中的細胞凋亡減少時，Procr + 干細胞的NF-κB信號通路下調(diào)，干細胞啟動分化程序，產(chǎn)生后代細胞，表現(xiàn)為產(chǎn)生更高比例的管腔細胞（管腔細胞在生理周期的形態(tài)變化中更容易發(fā)生凋亡和被損耗）。

在正常生理狀態(tài)下，組織干細胞隨著生理周期的節(jié)律進行周期性地NF-κB信號通路活性震蕩，產(chǎn)生的后代細胞貢獻于組織器官的穩(wěn)態(tài)維持和再生。在病理狀態(tài)下，例如在化療藥物紫杉醇使用時，組織中更多的細胞死亡，引起CD11c + 巨噬細胞活動增加，其與Procr + 干細胞的交流增強，賦予了干細胞更強的存活能力，即干細胞在細胞毒性應激條件下存活，表現(xiàn)為化療耐藥性。使用小分子化合物抑制來IL1R1，可以阻斷巨噬細胞與干細胞的互作，降低干細胞在應激條件下的NF-κB活性，提高了干細胞對紫杉醇治療的敏感性。

總的來說，該研究揭示了干細胞為何具有更強的生存能力，為何具有化療耐藥性的分子機制，對開發(fā)靶向腫瘤干細胞治療策略，具有潛在的重要意義；發(fā)現(xiàn)了Procr + 干細胞與免疫微環(huán)境細胞新的互作，并揭示了干細胞主動調(diào)控其免疫微環(huán)境的能力。