免疫腫瘤學(xué)的自體人源化PDX模型可重現(xiàn)人類腫瘤微環(huán)境的特征

該研究構(gòu)建了一種可以模擬實體瘤個體患者的腫瘤微環(huán)境的自體人源化PDX模型，為研究先天性和適應(yīng)性免疫對腫瘤微環(huán)境的影響提供了一個完全遺傳匹配的系統(tǒng)，并允許在人類細(xì)胞上對藥物進(jìn)行臨床前測試。 

免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用對于確定癌癥的進(jìn)展和治療反應(yīng)至關(guān)重要。此外，免疫相關(guān)藥物 療效的臨床前預(yù)測也會受到人與小鼠種間差異以及人群中種系突變和體細(xì)胞突變的限制。為了解決這些難題，該研究開發(fā)了一種自體系統(tǒng)，用以模擬實體瘤個體患者的腫瘤微環(huán)境（TME）。

該研究將患者的造血系統(tǒng)（患者來源的骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞 [HSPCs]）移植到MISTRG6小鼠中，隨后植入患者來源的異種移植（PDX）組織，從而提供一個完全遺傳匹配的模型來重現(xiàn)個體患者的TME。研究人員使用該系統(tǒng)對實體瘤患者的腫瘤-免疫相互作用進(jìn)行了前瞻性研究。

結(jié)果表明自體PDX小鼠產(chǎn)生了先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞群；這些細(xì)胞填充了TME；自體移植小鼠的腫瘤比同窩未移植小鼠的腫瘤長得更大。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了TME髓系細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）基因的表達(dá)，以及用藥物抑制人VEGF-A消除了增加的腫瘤生長。

該研究發(fā)現(xiàn)MISTRG6小鼠中白細(xì)胞介素6基因位點的人源化能夠增強HSPC植入的效果，使得通過床旁骨髓穿刺實現(xiàn)自體環(huán)境下模擬腫瘤-免疫相互作用成為可能。來自這些自體腫瘤的TME顯示出了人類TME的特征（包括先天性和適應(yīng)性免疫激活），為臨床前藥物測試提供了平臺。