免疫腫瘤學的自體人源化PDX模型可重現(xiàn)人類腫瘤微環(huán)境的特征

該研究構建了一種可以模擬實體瘤個體患者的腫瘤微環(huán)境的自體人源化PDX模型，為研究先天性和適應性免疫對腫瘤微環(huán)境的影響提供了一個完全遺傳匹配的系統(tǒng)，并允許在人類細胞上對藥物進行臨床前測試。 

免疫細胞和腫瘤細胞之間的相互作用對于確定癌癥的進展和治療反應至關重要。此外，免疫相關藥物 療效的臨床前預測也會受到人與小鼠種間差異以及人群中種系突變和體細胞突變的限制。為了解決這些難題，該研究開發(fā)了一種自體系統(tǒng)，用以模擬實體瘤個體患者的腫瘤微環(huán)境（TME）。

該研究將患者的造血系統(tǒng)（患者來源的骨髓造血干細胞和祖細胞 [HSPCs]）移植到MISTRG6小鼠中，隨后植入患者來源的異種移植（PDX）組織，從而提供一個完全遺傳匹配的模型來重現(xiàn)個體患者的TME。研究人員使用該系統(tǒng)對實體瘤患者的腫瘤-免疫相互作用進行了前瞻性研究。

結果表明自體PDX小鼠產(chǎn)生了先天性和適應性免疫細胞群；這些細胞填充了TME；自體移植小鼠的腫瘤比同窩未移植小鼠的腫瘤長得更大。單細胞轉錄組學揭示了TME髓系細胞中血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）基因的表達，以及用藥物抑制人VEGF-A消除了增加的腫瘤生長。

該研究發(fā)現(xiàn)MISTRG6小鼠中白細胞介素6基因位點的人源化能夠增強HSPC植入的效果，使得通過床旁骨髓穿刺實現(xiàn)自體環(huán)境下模擬腫瘤-免疫相互作用成為可能。來自這些自體腫瘤的TME顯示出了人類TME的特征（包括先天性和適應性免疫激活），為臨床前藥物測試提供了平臺。