通過MAML2基因融合檢測案例，了解黏液表皮樣癌

黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）是由黏液細(xì)胞、中間細(xì)胞和表皮樣細(xì)胞構(gòu)成的惡性涎腺上皮性腫瘤，約占涎腺上皮性腫瘤的10%，惡性上皮性腫瘤的30%。MEC可發(fā)生于任何年齡，以30-50歲居多，平均年齡45歲，女性多于男性。根據(jù)國外新研究數(shù)據(jù)[1]，超過一半（64%）的MEC發(fā)生在腮腺，為常發(fā)的部位，其他還包括頸部局部淋巴結(jié)（14%）、頜下腺（7%）、肺部（3%）和眼內(nèi)眥（3%），以及來自上顎、下頜、肩部、鼻竇、口底、外耳道和胸膜積液的單個標(biāo)本（≈1%），另外，也有報道稱，乳腺腫瘤中，黏液表皮樣癌占比為0.2%-0.3%[2]。

近期我司為一位臨床診斷為“疑似腮腺黏液表皮樣癌”的患者檢出MAML2基因融合，輔助臨床鑒別病理亞型，合理診治。

案 例

患者信息：女、45歲

臨床診斷：（腮部）疑似黏液表皮樣癌

送檢樣本：石蠟防脫切片

檢測項目：MAML2基因重排（FISH法）

本案例為一位45歲女性患者，臨床診斷與MEC發(fā)病特征一致。檢測前，臨床就診斷為疑似黏液表皮樣癌，所以選擇MAML2重排檢測，輔助亞型確認(rèn)，指導(dǎo)后續(xù)治療。通過我司提供的熒光原位雜交（FISH）金標(biāo)準(zhǔn)檢測檢出MAML2重排陽性，輔助臨床確診黏液表皮樣癌，指導(dǎo)臨床更加明確了診治方向。

就此案例而言，不但加深了通過基因檢測來確認(rèn)腫瘤亞型評估的重要性，同時由于黏液表皮樣癌確實屬于少見癌種，我們也感覺有必要對MAML2基因融合以及黏液表皮樣癌做出更多的科普介紹，所以準(zhǔn)備了幾個常見問題，逐一解答，以幫助更多的MEC患者！

1. 黏液表皮樣癌為什么要做MAML2重排檢測？

MEC病理學(xué)分類屬于惡性涎腺腫瘤，而涎腺腫瘤在2022版WHO分類指南中包含將近30種亞型，不同亞型的涎腺腫瘤發(fā)生率都比較低，形態(tài)學(xué)特征常有重疊，經(jīng)常存在亞型診斷困難。MEC易與其他腫瘤相混淆，需要與鱗癌、壞死性涎腺化生、囊腺癌等相鑒別，避免誤診，尤其是低分化的MEC易與鱗癌表征相似，但MEC中一般無角化，黏液染色顯示腫瘤中黏液細(xì)胞可有助于診斷。

隨著分子學(xué)研究的發(fā)掘，MAML2基因融合在MEC中的發(fā)生率為40%-90%不等，但幾乎很少見于其他涎腺腫瘤的亞型，所以MAML2基因重排可以作為MEC重要的分子輔助診斷標(biāo)志物[3]。目前，CSCO頭頸部腫瘤診療指南也推FISH方法學(xué)檢測MAML2基因重排以確定黏液表皮樣癌亞型，這尤為重要！

2. MAML2重排黏液表皮樣癌有哪些融合亞型和病理特征？

研究表明，超過一半的MEC出現(xiàn)染色體易位t(11；19) (q21；p13)，導(dǎo)致11號染色體的MAML2基因第2-5號外顯子斷裂重排，并與19號染色體上的CRTC1外顯子1融合，形成CRTC1-MAML2融合基因。約5%的MEC存在染色體易位t (11；15) (q21；q26)，形成CRTC3-MAML2融合基因[4-5]。

在低級別或者中級別的MEC中，MAML2基因融合的發(fā)生率較高，而的MEC中很少見到MAML2基因融合，少數(shù)的MEC病例中存在EWSR1-POU5F1融合基因以及多個基因失衡，也導(dǎo)致頻繁的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。所以在分子指導(dǎo)的預(yù)后水平上，MAML2基因融合也是MEC患者預(yù)后良好的標(biāo)志物。

研究表明，MAML2基因重排陽性的MEC患者與陰性病例相比，表現(xiàn)出良好的病理特征：如患者年齡較輕，腫瘤較小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、臨床分期、組織學(xué)分級均較低，總生存期和無瘤生存期較長[6]。

3. 黏液表皮樣癌還需關(guān)注哪些治療指標(biāo)？

MEC常見的發(fā)病部位是腮腺，屬于唾液腺腫瘤，手術(shù)切除仍是治療的治療方案，但如果手術(shù)切除不完整，存在殘留，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然MAML2基因融合常發(fā)于黏液表皮樣癌且是其分子標(biāo)志物，但它的靶向治療藥物尚未明確。參照NCCN唾液腺腫瘤指南，MEC治療方案的選擇因不同患者的疾病特征而異，應(yīng)結(jié)合患者具體病情，依據(jù)術(shù)后病理、分級、區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況選擇放療、輔助放療或全身治療。

全身治療通常包含鉑基礎(chǔ)的化療，另外，需關(guān)注雄激素受體陽性（AR+）患者的激素治療：阿比特龍，亮丙瑞林等；基因變異指導(dǎo)的靶向治療：NTRK融合（拉羅替尼、恩曲替尼）、RET融合（塞普替尼）、BRAF V600E（達(dá)拉非尼/曲美替尼）、HER2擴增（曲妥珠單抗/帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、德喜曲妥珠單抗）等；免疫治療：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、錯配修復(fù)蛋白表達(dá)缺陷（dMMR）和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）指導(dǎo)帕博利珠單抗等。

在黏液表皮樣癌一些分子突變和潛在靶向治療藥物指導(dǎo)上，佐治亞癌癥中心近期在World J Oncol.期刊發(fā)表了綜述介紹[7]，提供了臨床療效證據(jù)。例如，ERBB2（HER2）在MEC中擴增/過表達(dá)時，與HER2陰性的患者相比，死亡風(fēng)險增加。在Agulnik等人的II期研究中，兩例HER2陽性的MEC患者使用拉帕替尼均獲得超過6個月的疾病穩(wěn)定。

4. 肺黏液表皮樣癌如何關(guān)注患者預(yù)后評估？

據(jù)統(tǒng)計，起源于氣管及支氣管漿液腺和黏液腺的肺黏液表皮樣癌（PMEC）約占肺癌的0.1%—0.2%。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科的回顧性數(shù)據(jù)顯示[8]，在2017—2020年確診的原發(fā)性46例PMEC中，FISH法檢測MAML2基因重排的陽性率為80.4%，且多發(fā)于低級別PMEC（91.7%，33/36）。《肺癌小活檢標(biāo)本病理診斷規(guī)范專家共識》指出[9]，肺原發(fā)的黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌等涎腺型腫瘤常表達(dá)的p63、p40、CK5/6，與肺鱗狀細(xì)胞癌存在交叉，應(yīng)注意避免誤診。此外，分子檢測已成為肺涎腺型腫瘤診斷的重要手段，對于形態(tài)學(xué)診斷存在困難的病例應(yīng)注意節(jié)約組織標(biāo)本，留存足夠的標(biāo)本采用分子檢測（MAML2或MYB融合基因）有助于診斷。

PMEC的腫瘤分化程度影響后續(xù)治療方案。中山大學(xué)腫瘤防治中心有研究總結(jié)[10]，低級別MEC病灶多出現(xiàn)在肺中央，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見。而MEC病灶多出現(xiàn)在肺周圍，通常邊界不清，壞死比例更高，預(yù)后差，通常也表現(xiàn)出常見肺癌的表征，如胸膜浸潤、淋巴結(jié)病變，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

在治療和預(yù)后上，該研究納入的17例患者中，16例行手術(shù)切除伴淋巴結(jié)清掃，1例患者拒絕治療，失訪。16例患者中有6例接受輔助化療，1例術(shù)后失訪，其余15例術(shù)后常規(guī)隨訪5-89個月（平均30.6個月）。發(fā)現(xiàn)低級別MEC患者在完全切除后無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；所有患者均存活至隨訪結(jié)束。6例MEC患者中有5例為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。1例確診時胸膜浸潤，術(shù)后7個月死亡；1例淋巴患者術(shù)后5個月淋巴結(jié)受累死亡；2例隨訪中復(fù)發(fā)，只有1名患者在隨訪結(jié)束前沒有復(fù)發(fā)。

因此，通常病理診斷為高分化（低級別）黏液表皮樣癌的惡性程度低，手術(shù)切除后預(yù)后較好，而低分化MEC患者的治療往往需要更加復(fù)雜的治療方案。

另外，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的新綜述也總結(jié)道[11]，在肺MEC的預(yù)后上，患者年齡≥50-60歲、腫瘤大小≥75px、病理分化差、Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥10%、SUVmax> 6.5、HER2高表達(dá)/擴增、PD-L1陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床特征均與預(yù)后不良相關(guān)，并得到了后續(xù)多篇相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的驗證。

5. 肺黏液表皮樣癌可以考慮EGFR-TKI治療嗎？

在PMEC中，L861Q是EGFR基因常見的突變，約占25%（5/20）[14]，提示EGFR-TKI可能是EGFR陽性PMEC患者的靶向治療方案。然而，早在2008年就有研究報道了MAML2融合的PMEC患者，雖然患者EGFR表達(dá)正常也沒有基因突變，對吉非替尼仍有一定的反應(yīng)，后續(xù)也有多篇吉非替尼和厄洛替尼治療MAML2融合PMEC案例被陸續(xù)報道，提示對EGFR陰性的PMEC有效率較高[15-16]。

2015年，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院有案例報道[17]，一名10歲男童因發(fā)育遲緩、咳嗽、間歇性發(fā)熱等癥狀入院，支氣管鏡發(fā)現(xiàn)右側(cè)支氣管腫物阻塞氣道，病理顯示為IIIA期低級別PMEC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，基因檢測顯示EGFR、ALK、KRAS等驅(qū)動突變均為陰性。臨床評估患者手術(shù)及放化療方案都不合適，參考既往的研究結(jié)論，給患者制定吉非替尼成人半劑量靶向治療方案。患者服用吉非替尼18天后，胸部CT掃描顯示腫瘤消失，右側(cè)支氣管重建術(shù)顯示阻塞緩解，同時體重增加5公斤。術(shù)后1個月的胸部CT掃描顯示腫瘤未復(fù)發(fā)，根據(jù)RECIST評估為腫瘤完全緩解（CR）?；颊咝g(shù)后隨訪22個月（至2015年3月28日），腫瘤均未復(fù)發(fā)。案例表明吉非替尼在EGFR野生型的PMEC患者中具有抗腫瘤活性，并且低劑量在兒童中安全性可控。

針對這種“靶向藥物吉非替尼治療EGFR野生型PMEC患者”的意料之外，有研究通過體外細(xì)胞系的研究[18]，闡述了內(nèi)在機制關(guān)系，這可能與CRTC1-MAML2上調(diào)EGFR配體雙調(diào)蛋白（EGFR-AREG）水平有關(guān)。AREG為EGFR蛋白的配體，PMEC細(xì)胞系由于存在MAML2融合導(dǎo)致AREG表達(dá)并磷酸化表達(dá)EGFR。因此，抗體阻斷AREG-EGFR結(jié)合或干擾EGFR激活的TKI藥物就可用于CRTC1-MAML2融合陽性PMEC治療。但值得說明的是，像這種EGFR-TKI治療PMEC患者，暫未經(jīng)多中心、大型臨床研究證實，目前的一些個案報道及機理研究可以為臨床診療提供參考。