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新型亞細胞結(jié)構(gòu)——血紅蛋白小體，促進軟骨細胞的缺氧耐受

文章來源：健康界發(fā)布日期：2023-10-13瀏覽次數(shù)：116

氧氣 （O2） 是細胞多種反應(yīng)不可或缺的代謝底物，對于細胞的存活至關(guān)重要。大多數(shù)哺乳動物細胞的氧氣供應(yīng)依賴于紅細胞中的血紅蛋白通過循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)輸送O 2 。相反，軟骨組織是獨特的無血管組織，軟骨細胞所需的氧氣主要通過從周圍組織擴散。在胚胎發(fā)育過程中，生長板在無血管的情況下，不斷發(fā)育增大，這導(dǎo)致了軟骨組織的中心區(qū)域缺氧程度加劇。已知軟骨細胞在氧氣缺乏的情況下，可以通過HIF分子抑制線粒體的氧化磷酸化，從而減少氧氣消耗。然而，目前尚 不清楚軟骨細胞是通過何種機制維持氧氣供應(yīng)的穩(wěn)態(tài)。

該研究首報道了軟骨細胞在缺氧時產(chǎn)生大量血紅蛋白，在細胞質(zhì)內(nèi)形成無膜的血紅蛋白小體（Hemoglobin Body，Hedy），在缺氧加劇的情況下，釋放儲存的氧氣，以維持軟骨細胞的存活和生長板的發(fā)育。

在這項研究中，研究團隊在人和小鼠的軟骨組織中均發(fā)現(xiàn)了被伊紅深著色的小體樣結(jié)構(gòu)，通過免疫組化、顯微切割結(jié)合質(zhì)譜分析等多種手段進一步驗證了這種小體結(jié)構(gòu)主要成分為成體血紅蛋白，研究者將其命名為血紅蛋白小體 （Hedy） 。
對Hedy進行電鏡觀察后，發(fā)現(xiàn)其為軟骨細胞內(nèi)形狀規(guī)則的無膜結(jié)構(gòu)。通過熒光顯微成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白可以在細胞內(nèi)自行聚合形成蛋白小體，且具有液液相分離的特征。進一步通過突變其內(nèi)在無序區(qū)域，可以抑制其聚合能力。而且體外液液相分離實驗也同樣證實了血紅蛋白的液液相分離能力。綜上，證明了血紅蛋白可能通過液-液相分離 （LLPS） 機制形成Hedy。
研究團隊通過乏氧處理軟骨組織和軟骨細胞發(fā)現(xiàn)，缺氧可以誘導(dǎo)軟骨細胞的血紅蛋白表達，但血紅蛋白表達并不依賴傳統(tǒng)的Hif1/2，而依賴于轉(zhuǎn)錄因子Klf1。從而發(fā)現(xiàn)了軟骨細胞中區(qū)別于紅細胞中血紅蛋白的一條全新的表達調(diào)節(jié)機制。
進一步，通過建立軟骨組織特異性血紅蛋白敲除的動物模型，研究人員發(fā)現(xiàn)血紅蛋白敲除導(dǎo)致Hedy結(jié)構(gòu)形成受損，加劇軟骨組織的缺氧程度，造成軟骨細胞的大量死亡。通過檢測軟骨細胞的氧離曲線發(fā)現(xiàn)，含有Hedy的軟骨細胞的氧離曲線相對于血紅細胞左偏（P50 = 27.85 mmHg from 58.2 mmHg），氧結(jié)合力增強，并且在低氧條件下能夠釋放氧氣，從而緩解細胞缺氧促進軟骨細胞的存活。
該研究闡明了軟骨細胞維持細胞內(nèi)氧穩(wěn)態(tài)，適應(yīng)缺氧環(huán)境的新機制，首揭示了紅細胞外血紅蛋白在正常組織中發(fā)揮的重要生物學功能，而且發(fā)現(xiàn)了區(qū)別于紅細胞中血紅蛋白表達調(diào)控的新機制。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，地中海貧血綜合征患者通?；加嘘P(guān)節(jié)疼痛，貧血在患有軟骨相關(guān)疾病的患者中也很常見，如類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA，約30%至70%）和軟骨發(fā)育不全（約73%）。此外，血紅蛋白較低的RA患者表現(xiàn)出更嚴重的關(guān)節(jié)疾病，治療貧血能緩解關(guān)節(jié)癥狀。這提示軟骨細胞中的血紅蛋白可能在疾病過程中發(fā)揮著重要作用。另外，該研究發(fā)現(xiàn)了血紅蛋白的液-液相分離特性，首驗證了通過液-液相分離機制血紅蛋白可以形成具有生物學功能的細胞亞結(jié)構(gòu)-Hedy。