揭示人類(lèi)慢性血液癌癥過(guò)渡為惡性疾病背后的分子機(jī)制

一種慢性白血病可以折磨患者很多年，一些患者可能需要通過(guò)治療來(lái)更好地管理這類(lèi)血液癌癥，即骨髓增殖性腫瘤（MPN，myeloproliferative neoplasms），而其他患者則可能會(huì)經(jīng)歷漫長(zhǎng)的觀(guān)察期，但對(duì)于一小部分比例的患者而言，節(jié)奏變緩慢的疾病往往會(huì)轉(zhuǎn)化成為更具侵襲性的癌癥，即繼發(fā)性急性髓性白血病，而且其有效的治療選擇非常有限，研究人員并不清楚這種轉(zhuǎn)變是如何發(fā)生的。

研究識(shí)別出了從慢性白血病轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性白血病過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵的過(guò)渡點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷該過(guò)渡通路中的一種關(guān)鍵分子或許就能預(yù)防該疾病小鼠模型以及攜帶來(lái)自人類(lèi)患者腫瘤樣本的小鼠發(fā)生危險(xiǎn)性疾病的進(jìn)展。

研究者Stephen T. Oh博士說(shuō)道，繼發(fā)性急性髓性白血病患者的預(yù)后較差，幾乎每位有骨髓增殖性腫瘤病史的急性白血病患者都會(huì)死于該病，因此，研究人員開(kāi)展這項(xiàng)研究的重點(diǎn)就是更好地理解疾病如何從慢性轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性狀態(tài)，以便開(kāi)發(fā)出更好的療法或預(yù)防性措施。研究者指出，抑制名為DUSP6的關(guān)鍵過(guò)渡性分子或許就能幫助克服癌癥對(duì)JAK2抑制劑的耐藥性，JAK2抑制劑療法通常用于治療這類(lèi)癌癥，但其也是一種用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎性療法。

這些患者通常會(huì)利用JAK2抑制劑進(jìn)行治療，但盡管進(jìn)行了治療，其疾病依然會(huì)發(fā)生進(jìn)展，因此研究人員就想嘗試識(shí)別出在JAK2抑制劑療法存在的情況下疾病是如何變得惡化的，研究人員對(duì)這些腫瘤的遺傳特性進(jìn)行了深入研究，無(wú)論是在緩慢的慢性階段還是疾病已經(jīng)轉(zhuǎn)化為惡性形式階段，患者都采用JAK2抑制劑進(jìn)行治療，研究者發(fā)現(xiàn)，本文研究所分析的40名患者機(jī)體的腫瘤中DUSP6基因的表達(dá)水平都較高。利用遺傳學(xué)技術(shù)剔除DUSP6基因就能預(yù)防癌癥模型小鼠疾病過(guò)渡到惡性形式，此外研究者還檢測(cè)了一種能抑制DUSP6表達(dá)的藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩種不同的癌癥小鼠模型以及攜帶來(lái)自人類(lèi)患者腫瘤的小鼠中，這種僅在動(dòng)物研究中使用的化合物卻能阻斷慢性疾病向惡性疾病的進(jìn)展過(guò)程，通過(guò)遺傳性手段和藥物來(lái)降低DUSP6的表達(dá)就能減少這些動(dòng)物模型機(jī)體中的炎癥水平。

由于抑制DUSP6表達(dá)的藥物不能用于人類(lèi)臨床試驗(yàn)，因此研究者Oh等人就非常感興趣深入剖析抑制另一種分子的療法，這種分子會(huì)在DUSP6的下游被激活，而且其也需要維持DUSP6的負(fù)面效應(yīng)；目前臨床試驗(yàn)中有多種能抑制諸如RSK1等下游分子表達(dá)的藥物，為此，研究人員調(diào)查了這些藥物或許能潛在地阻斷疾病從慢性形式轉(zhuǎn)化到侵襲性形式，以及能幫助解決癌癥對(duì)JAK2抑制的耐藥問(wèn)題。未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，研究人員或許會(huì)招募更多服用JAK2抑制劑的骨髓增殖性腫瘤患者，盡管如此，其疾病已經(jīng)表現(xiàn)出了惡化的跡象。

在這一點(diǎn)上，研究人員或許會(huì)在治療中加入目前正在試驗(yàn)中的RSK抑制劑，來(lái)觀(guān)察是否能幫助阻斷疾病進(jìn)展為侵襲性的繼發(fā)性急性髓性白血病，目前研究人員正在1期臨床試驗(yàn)中檢測(cè)新開(kāi)發(fā)的RSK抑制劑治療乳腺癌患者的療效，因此他們希望本文研究能為開(kāi)發(fā)一種新型療法來(lái)治療慢性血液癌癥患者奠定一定的基礎(chǔ)。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了DUSP6或許能驅(qū)動(dòng)癌癥的轉(zhuǎn)化，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)DUSP6–RSK1軸或許能作為髓系惡性血液疾病中的一種易感的可藥物作用通路。