從凝血因子替代療法到基因治療，百億美金血友病升維戰(zhàn)開啟

近日，專注于罕見病領域BioMarin公司的主打產品Roctavian，獲歐盟委員會（EC）批準，有條件上市，用于治療血友病A。該款基因療法產品旨在一次性治療血友病A型患者，不再需要長期接受預防性凝血因子注射，從而減輕患者的治療負擔，堪稱醫(yī)藥領域的里程碑。

Roctavian是一種基于腺相關病毒（AAV）的基因療法，該療法通過遞送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身體能夠自行產生VIII因子，從而減少持續(xù)預防性治療（靜脈輸注凝血因子VIII）的需求。值得一提的是，Roctavian是第一個獲批的A型血友病基因療法。

歐盟委員會的決定是基于Roctavian廣泛的臨床開發(fā)項目的整體數據，包括全球性III期臨床試驗GENEr8-1的結果。臨床數據顯示，與入組前一年的數據相比，單次輸注Roctavian后，受試者的年出血率（ABR）降低，凝血因子VIII使用頻率降低，凝血因子VIII活性增加?；颊叩囊蜃覸III使用率和需要接受治療的ABR分別降低了99%和84%（p<0.001）?？傮w來看，90%（121/134）的試驗參與者沒有需要治療的出血事件，或者與接受凝血因子VIII預防性治療相比出血事件減少。

血友病治療歷史

血友病是一組存在嚴重凝血功能障礙的遺傳性出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏所致。血友病主要有A、B兩種類型，其中A型血友病是常見的模式，有80%左右的患者屬于此類型。A型血友病患者缺乏一種叫做凝血因子VIII的凝血蛋白，B型則缺乏凝血因子Ⅸ。血友病A和血友病B的臨床表現相似。主要表現為關節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可表現為胃腸道、中樞神經系統等內部臟器出血等。若反復出血，不及時治療可導致關節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。外傷或手術后延遲性出血是本病的特點。根據患者凝血因子活性水平，又可將血友病分成輕型、中度和重度。

20世紀50-60年代，血友病的治療非常匱乏，臥床、輸注血漿或是全血是患者為數不多的選擇。1960年之后，隨著蛋白質純化技術的成熟，血友病患者迎來了血漿凝血因子療法。但是，好景不長，血液制品的污染導致艾滋病和丙肝在血友病患者中廣泛傳播。鑒于此，20世紀80年代，科學家研發(fā)了的血漿凝血因子和重組凝血因子，這也是20多年來血友病治療的基石。

在我國，血友病于2018年5月，被正式收錄到《第一批罕見病目錄》之中，成為121種罕見病之一。據Frost & Sullivan的研究數據，2014年我國血友病患者13.7萬，到2018年患者就增至14萬。預計到2025年，我國血友病患者將增加到14.49萬。A型血友病占所有血友病的80%到85%，人凝血Ⅷ因子（俗稱八因子），是A型血友病患者的必備藥物。

根據全球官方數據統計情況：我國A型血友病患者的治療需求并未獲得充分滿足，首先我國A型血友病的治療滲透率較低，其次，國民的人均凝血VIII因子消耗量低。再次現有凝血VIII因子使用量亦未能滿足我國按需治療的市場需求。

為了緩解國內重組八因子緊張的局面，2019年6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》，鼓勵企業(yè)開發(fā)和上市重組八因子。一批國內企業(yè)借此加快了重組八因子的開發(fā)，如神州細胞、天壇生物、泰邦生物、正大天晴、江蘇晟斯生物等。其中，神州細胞的重組八因子產品SCT800于2021年7月獲批上市。正大天晴也提交了上市申請。

目前，各省份針對血友病等罕見疾病用藥出臺了相應的醫(yī)保報銷政策，并有部分省份將血友病納入大病醫(yī)保。伴隨醫(yī)保政策的完善以及高性價比國產重組凝血因子產品的上市，患者經濟負擔進一步減輕，國內接受治療的血友病患者比例也將逐步升高。

新型治療藥物嶄露頭角

目前，供應充足的重組凝血因子市場份額逐步升高，但這類藥物半衰期比較短，在急性出血或其他預防性治療中，需要頻繁靜脈注射給藥，給患者帶來痛苦和不便，并且在臨床應用中可能面臨抑制物生成的風險。鑒于此，近十年來，人們將目光聚集到可替代凝血因子的其他治療方案上，如雙抗藥物、RNAi療法藥物以及基因治療藥物。

2017年，羅氏研發(fā)的全球治療A型血友病的非凝血因子類治療藥物——艾美賽珠單抗注射液獲FDA批準上市。艾美賽珠單抗是一種人源化雙特異性單克隆抗體，半衰期為4-5周，通過模擬FⅧ的輔因子功能，同時橋接FⅨa和FⅩ，使FⅨa在沒有FⅧ的情況下激活FⅩ，恢復天然的凝血途徑，減少血友病患者的出血次數。此外，由于艾美賽珠單抗無FⅧ類似結構，不會產生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時提高了預防治療的安全性。艾美賽珠單抗是目前可每周一次進行皮下注射的預防性藥物。

2021年5月7日，艾美賽珠單抗正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于不存在FⅧ抑制物的重度A型血友病患者（先天性FⅧ缺乏，FⅧ<1%）成人及兒童患者的常規(guī)預防治療，以防止出血或降低出血發(fā)作的頻率。

除了艾美賽珠單抗外，賽諾菲（Sanofi）和Alnylam公司聯合開發(fā)了血友病RNAi療法fitusiran，這是一款靶向抗凝血酶的RNAi療法，它通過與表達抗凝血酶的RNA相結合，降低抗凝血酶的產生，從而恢復凝血因子和抗凝血因子之間的平衡，達到降低血友病患者出血事件的作用。

這款創(chuàng)新療法只需每個月皮下注射一次，與常規(guī)預防性凝血因子注射相比，為患者控制出血風險提供了很多便利。而且它可以治療血友病A和B患者，不管他們體內是否表達抑制外源凝血因子的抑制物。目前，fitusiran正處于III期臨床試驗。

百億美元血友病市場，基因療法迎來新變局

近年來，基因療法的快速發(fā)展也為血友病治療提供了新的思路。除了上文提到的剛獲批的藥物Roctavian外，國際上還有很多公司正在積極布局血友病基因治療產品，如諾和諾德與藍鳥生物于2019年10月達成合作協議，雙方合作重點利用藍鳥生物的megaTAL技術開發(fā)A型血友病的基因療法；再生元與Intellia Therapeutics擴大雙方自2016年的合作，重點開發(fā)治療A型血友病和B型血友病的潛在CRISPR/Cas9編輯基因治療候選藥物；賽諾菲與Oxford BioMedica（OXB）合作，利用后者的平臺開發(fā)和生產用于治療血友病的慢病毒載體，開發(fā)基于慢病毒的體內給藥血友病基因療法等。

根據Frost & Sullivan統計數據，血友病的全球市場（主要由治療血友病A和血友病B構成）已經超過100億美元，預計在2025年超過151億美元。在這個兵家必爭之地，如能拿下上市產品，或可占領血友病市場的一席之地。而BioMarin作為獲批上市的血友病A基因療法將占據先機，率先瓜分這個大蛋糕，成為市場的先行者。

基因療法對血友病的治療提供了“一勞永逸”的新思路，未來，隨著產研能力進一步升級，基因療法將向著成熟市場的產業(yè)結構靠攏，傳統藥物及新型抗體藥物將直面基因療法的沖擊，百億美金血友病治療市場也將迎來新變局。